Мониторинг во время и после лечения ВГС

Лечение гепатита С должно включать базовую оценку перед лечением, рассмотрение лекарственных взаимодействий, оценку реакции на лечение во время и после терапии и мониторинг безопасности во время лечения. Типичный график посещений врача, связанный с 12-недельным курсом лечения противовирусной терапией прямого действия, будет состоять из базового посещения непосредственно перед началом терапии, последующего посещения на 4-й неделе терапии, визит в конце лечения и визит после лечения через 12 недель после завершения терапии.

Для более длительных курсов лечения, таких как 16-недельный курс лечения, большинство врачей добавляют один или несколько визитов.

РЕКОМЕНДУЕМЫЙ МЕТОД КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Оптимальный и стандартный подход к мониторингу эффективности лечения состоит в повторном измерении количественных уровней РНК ВГС. Мониторинг требует использования высокочувствительного количественного анализа РНК ВГС, обычно с нижним пределом количественного определения в диапазоне от 12 до 25 МЕ / мл.

 Кроме того, для минимизации погрешности изменений в мониторинге следует использовать тот же анализ РНК ВГС, который проводился в той же самой лаборатории.

РЕКОМЕНДУЕМЫЙ ГРАФИК МОНИТОРИНГА РНК ВГС

Для пациентов, получающих терапию против гепатита С, руководство Американской ассоциации исследования болезней печени и инфекционных заболеваний Америки (AASLD-IDSA) рекомендует определять количественный уровень РНК ВГС на исходном уровне, через 4 недели после начала терапии и через 12 недель после завершения терапии. Кроме того, врачи могут рассмотреть возможность получения результата анализа уровней РНК ВГС в конце лечения и через 24 недели после завершения терапии. Руководство по клинической практике Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) рекомендует определить  уровень РНК ВГС в течение 2 недель в качестве ранней оценки приверженности к успешной терапии.

ДЕЙСТВИЯ, ЕСЛИ РНК ВГС ОБНАРУЖИВАЕТСЯ НА 4 НЕДЕЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

Роль исследования РНК ВГС на четвертой неделе с использованием терапии на основе препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) в настоящее время не совсем ясна. Фаза 3 испытаний с противовирусными препаратами прямого действия продемонстрировала, что почти у всех пациентов без цирроза печени уровень РНК ВГС в течение 4 недель был необнаружим (или меньше чувствительности системы), напротив, значительная часть пациентов с компенсированным циррозом печени будет иметь обнаруживаемый уровень РНК ВГС на 4-й неделе. Для пациентов, у которых обнаруживается низкоуровневая РНК ВГС на 4-й неделе лечения, руководство AASLD-IDSA рекомендует выполнить повторный анализ на определение количественного уровня РНК ВГС через 2 недели (на 6 неделе лечения), и если РНК ВГС увеличилась более чем в 10 раз, то терапию ВГС следует прекратить.

ПОСТОЯННАЯ НИЗКОУРОВНЕВАЯ ВИРЕМИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ

Значение постоянной низкоуровневой виремии (наличия вируса в крови) в процессе лечения (которая не увеличивается) не известно и не указывает на то, что это свидетельствует об отсутствии приверженности или вероятности вирусологического рецидива. Действительно, последние данные, касающиеся пациентов, получающих терапию, содержащую софосбувир, показали, что низкий уровень количественного определения уровня РНК ВГС на 4-й неделе не был клинически полезен для прогнозирования УВО12. Эти результаты резко контрастируют с предыдущими исследованиями с использованием схем на основе интерферона. Рекомендации AASLD-IDSA не содержат рекомендаций относительно прекращения или продления терапии в условиях стабильной виремии низкого уровня.

В отличие от рекомендованной стратегии AASLD-IDSA, некоторые эксперты обычно не перепроверяют РНК ВГС после низкого обнаруживаемого уровня (менее 25 МЕ / мл) на 4 неделе у пациентов, которые, как считается, имеют хорошую приверженность, так как подавляющее большинство этих пациентов успешно вылечивается от гепатита С. Однако, если соблюдение режима лечения вызывает беспокойство, рекомендуется провести повторную проверку РНК ВГС через 2 недели, а при увеличении уровня РНК ВГС более чем в 10 раз получить консультацию специалиста и рассмотреть возможность прекращения терапии.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ УСТОЙЧИВОГО ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА (УВО)

Рекомендуемым тестом для определения того, достиг ли пациент УВО, является количественный уровень РНК ВГС через 12 недель после завершения терапии. Уровень неопределяемой РНК ВГС через 12 недель после завершения терапии называется УВО12, и это обычно приводит к долгосрочному излечению инфекции ВГС. Некоторые эксперты рекомендуют проверить уровень РНК ВГС через 24 недели после завершения лечения у отдельных пациентов, таких как пациенты с циррозом печени. В научных исследованиях использовались уровни РНК ВГС через 4 недели после завершения терапии (УВО4), но УВО4 не считается таким надежным маркером для ответа на лечение, как УВО12.

БАЗОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ЛАБОРАТОРИИ

Оптимальный и стандартный подход к мониторингу безопасности лечения зависит от того, является ли рибавирин компонентом схемы. В руководстве AASLD-IDSA рекомендуются следующие базовые лабораторные исследования:

• Общий анализ крови (ОАК)
• Коагулограмма (анализ крови на свертываемость) (INR)
• Панель функций печени: альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза
• Уровень креатинина в сыворотке (и рассчитанная скорость клубочковой фильтрации)

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ НА 4-Й НЕДЕЛЕ ТЕРАПИИ

Для пациентов, получающих терапию гепатитом С, руководство AASLD-IDSA рекомендует провести следующие лабораторные исследования безопасности через 4 недели после начала терапии:

• Общий анализ крови (ОАК)
• Уровень креатинина в сыворотке (и рассчитанная скорость клубочковой фильтрации)
• Панель функций печени: альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, ALT, AST и щелочная фосфатаза

УВЕЛИЧЕНИЕ АЛТ НА 4-Й НЕДЕЛЕ ТЕРАПИИ

• Увеличение уровня АЛТ в 10 или более раз: если у пациента, получающего лечение от ВГС, развивается повышение уровня АЛТ в 10 и более раз, независимо от наличия клинических симптомов, он должен немедленно прекратить терапию ВГС и пройти тщательный клинический мониторинг токсичности для печени.
• Симптоматическое повышение уровня ALT менее чем в 10 раз: если пациент, получающий лечение от ВГС, имеет повышенные уровни АЛТ, менее чем в 10 раз, ему следует немедленно прекратить терапию, если у него имеется один из следующих признаков: (а) симптомы, указывающие на острый гепатит (слабость, тошнота, рвота или желтуха); (б) значительное увеличение показателей функции печени (билирубин, щелочная фосфатаза или коагулограмма).
• После прекращения терапии пациент должен проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг токсичности печени. Руководство AASLD-IDSA ВГС не указывает, какую степень изменения билирубина, щелочной фосфатазы или международного ионизированного соотношения следует рассматривать как «значительную».
• Бессимптомное увеличение уровней АЛТ менее чем в 10 раз: Пациенты с увеличением уровней АЛТ менее чем в 10 раз, но без симптомов, указывающих на острый гепатит, должны тщательно следить и повторять уровни АЛТ, проверенные на 6 и 8 неделе лечения. Если уровень АЛТ остается постоянно повышенным, следует рассмотреть возможность прекращения терапии. Большинство экспертов в этой ситуации следуют этой общей рекомендации AASLD-IDSA, но принимают решение в каждом конкретном случае, принимая во внимание степень повышения ALT, тенденцию уровней ALT и наличие или отсутствие основного цирроза или симптомы острого гепатита.

ПОДХОД К МОНИТОРИНГУ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ВГС

Подход к мониторингу пациентов после завершения курса лечения ВГС полностью зависит от реакции пациента на терапию. Существуют три основных сценария: (1) пациент достиг УВО12, (2) пациент завершил терапию, но не достиг УВО12, или (3) пациент прошел неадекватный курс лечения из-за проблем с приверженностью, непереносимости или лабораторной токсичностью, требующих необходимости преждевременного прекращения лечения.

МОНИТОРИНГ ПАЦИЕНТОВ, КОТОРЫЕ ДОСТИГЛИ УВО

Руководство AASLD-IDSA разделяет варианты наблюдения для лиц, которые достигают УВО, основываясь на степени фиброза печени и риске развития реинфекции.

• Пациенты с минимальным или умеренным фиброзом (F0-F2). Эти пациенты не нуждаются в специальном мониторинге или последующем наблюдении за гепатитом С или состоянием печени. Эта рекомендация основана на данных, которые показывают, что у пациентов с УВО после лечения гепатита С, как правило, нет дальнейшего прогрессирования фиброза печени, связанного с ВГС.
• Пациенты с прогрессирующим фиброзом (F3-F4).  Хотя фиброз может уменьшиться у этих пациентов, считается, что они имеют постоянный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Соответственно, эти пациенты должны иметь эпиднадзор за ГЦК с УЗИ печени каждые 6 месяцев. Кроме того, пациенты с циррозом (фиброз F4) должны проходить ФГДС-скрининг варикозного расширения вен пищевода, если это не было сделано ранее. Пациенты с варикозом, должны получить соответствующее лечение и последующее наблюдение.
• Пациенты с постоянным риском реинфекции ВГС. Независимо от степени фиброза печени, все пациенты с постоянным риском заражения ВГС должны периодически проходить обследование на реинфекцию ВГС и консультироваться по профилактике реинфекции. Получение положительного результата анализа на антитела против ВГС не дает полезной информации у этих людей с известной предшествующей инфекцией ВГС, поскольку эти результаты с высокой вероятностью останутся положительными. Таким образом, переоценка должна состоять из определения количественного уровня РНК ВГС. Кроме того, для этих пациентов любое значительное изменение результатов анализов в тестах на ферменты печени, должно побуждать к оценке реинфекции с количественным уровнем РНК ВГС.
• Пациенты с постоянно аномальными анализами печени. Любой пациент, у которого постоянно повышенные тесты печени, должен пройти обследование на предмет возможных других причин заболеваний печени, таких как употребление алкоголя, перегрузка железом или ожирение печени.

МОНИТОРИНГ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ, КОТОРЫЕ НЕ ДОСТИГАЮТ УВО

Руководство AASLD-IDSA рекомендует следующее для пациентов, которые не достигли УВО с терапией ВГС:

• Все пациенты: Для всех пациентов, которые не достигли УВО, повторные лабораторные исследования должны проводиться каждые 6-12 месяцев с панелью функции печени, полным анализом крови и коагулограммой. Кроме того, эти пациенты должны периодически проходить повторную оценку приверженности для повторного лечения, особенно по мере появления новых возможностей. Важно, чтобы эти пациенты получали консультации по воздержанию от алкоголя и избеганию гепатотоксических лекарств.
• Пациенты с прогрессирующим фиброзом (F3-F4). Эти пациенты должны проходить наблюдение за гепатоцеллюлярной карциномой с помощью УЗИ печени каждые 6 месяцев. Кроме того, пациенты с циррозом (фиброз F4) должны проходить ФГДС-скрининг варикозного расширения вен пищевода, если это не было сделано ранее.  Пациенты, у которых выявлен варикоз, должны получать соответствующее лечение и последующее наблюдение.

• Все лица, проходящие лечение от гепатита С, нуждаются в систематическом наблюдении до, во время и после терапии.
• Количественная РНК ВГС является предпочтительным тестом для мониторинга ответа на терапию, в идеале с нижним пределом количественного определения в диапазоне от 12 до 25 МЕ / мл. Пациенты должны иметь количественный уровень РНК ВГС, полученный на исходном уровне до начала терапии, через 4 недели после начала лечения и через 12 недель после завершения лечения.
• Значение обнаруживаемых значений низкого уровня РНК ВГС на 4-й неделе лечения остается неясным; следует рассмотреть дополнительное последующее тестирование РНК ВГС на 6-й неделе лечения, особенно если речь идет о приверженности или вирусологическом прорыве.
• Неопределяемая РНК ВГС через 12 недель после лечения считается устойчивым вирусологическим ответом и практически излечивает всех пациентов.
• Всем лицам с 10-кратным или более высоким увеличением уровней АЛТ на 4-й неделе лечения следует незамедлительно прекратить терапию с тщательным наблюдением. В большинстве случаев пациентам с симптомами, указывающими на острый гепатит и увеличение АЛТ менее чем в 10 раз, следует прекратить терапию.
• Реактивация гепатита В (ВГВ), связанная с тяжелой вспышкой гепатита, все чаще признается в качестве потенциального неблагоприятного события, связанного с терапией ВГС. Наибольший риск наблюдался у HBsAg-позитивных пациентов, но у пациентов с изолированным ядром анти-HB отмечалась реактивация HBV.
• Мониторинг пациентов после лечения зависит от того, достиг ли пациент УВО12 и имеет ли он прогрессирующий фиброз (F3 – F4).
• Пациенты с УВО12 должны получать консультации по риску повторного заражения ВГС.
• Пациенты с запущенным фиброзом требуют длительного наблюдения за ГЦК, независимо от того, достигают ли они УВО12.
• Пациентам, которые не достигли УВО12, следует продолжать регулярное наблюдение и периодическую переоценку для повторного лечения, особенно когда становятся доступными дополнительные новые препараты DAA.